【侨报记者萨萨1月11日报道】在与阿尔茨海默症发病（俗称老人痴呆症）密切相关的关键蛋白研究领域，清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心教授施一公研究组连下两城。
1月10日，施一公领导的研究团在《科学》杂志发表长篇论文，为阿尔茨海默症相关领域研究提供了新的治疗策略。此前几天，2018年12月31日，施一公团队还曾在《自然》杂志发表论文，为阿尔茨海默症的发病机理提供重要认知基础。
4日，在“2018全球华侨华人年度评选”颁奖典礼上，中国全国人大华侨委员会副主任委员董中原（左）为施一公（右）颁奖。（图片：中新社）
施一公团队研究阿尔茨海默症关键致病因素
阿尔茨海默症，俗称老人痴呆症，是一种常见的神经退行性疾病，会导致脑萎缩和记忆丧失，从而造成痴呆、残疾，甚至死亡。
目前，这一世界性难题的疾病发病机制仍不明确，但根据研究人员在患者脑中看得到的致病现象是，一些错误折叠的蛋白组成的淀粉样蛋白斑块不断产生和聚集。
施一公领导的研究团队在《科学》杂志发表的文章题为《人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别》。论文报道了人源γ-分泌酶分别结合底物Notch和淀粉样前体蛋白（APP）的冷冻电镜结构。
而γ-分泌酶被认为是导致阿尔兹海默氏病关键因素之一。γ-分泌酶是人体细胞膜上的一个蛋白酶体，它的主要作用是降解细胞膜上一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。但是，上述在阿尔茨海默症患者脑中看到的错误折叠的蛋白斑块也是由γ-分泌酶异常降解所造成的。
所以简单来说，施一公团队此次主要研究方向——如何抑制γ-分泌酶异常降解而不影响其他物质。
其实，施一公团队早在2014年时就在世界上首次解释了与阿尔茨海默症发病直接相关的γ-分泌酶复合物精细三维结构。当时该研究被外界誉为施一公“科学生涯里最耀眼的成果”。
老人痴呆症发病率高
公开数据显示，在65岁以上人群中，阿尔茨海默症发病率高达10%；在85岁以上人群中，发病率达30-50%。
路透社报道称，美国研究人员称到2050年，65岁及以上的美国老人痴呆症患者数量料为1380万。而中国目前阿尔茨海默症人群高达500万，约占世界患者总数的1/4。
更为严峻的是，由于世界范围内预防治疗手段不足，缺乏特效药物，该疾病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势，给病人及家属造成极大痛苦，也同时为社会带来沉重负担。
所以，美国阿尔茨海默症协会提出，在目前形势下，对阿尔茨海默症的研究投入是十分必要的。
制药巨头投入大量研究经费仍无果
虽然当前世界范围内都在加大对阿尔茨海默症的研究投入，但却尚未研制出针该症状的特效药。而巨额的研究经费也让医疗机构无法负担。
上述提到，目前阿尔茨海默症发病机制仍不明确，但γ-分泌酶或是导致该症的关键因素，所以各大制药巨头也都将抑制γ-分泌酶看做具有潜力的治疗策略。
美国辉瑞、默克公司、礼来公司纷纷针对此进行研究，也投入大量的财力物力。以礼来公司为例，仅在开发新药Solanezumab上，所花费资金就为90亿美金。
但是截至目前，抑制γ-分泌酶策略在临床上尚未看到任何疗效，相反，还产生了严重的副作用。所以，各大制药巨头纷纷罢手。
所以施一公团队论文指出，失败的背后或许是，抑制γ-分泌酶的同时也抑制了合底物Notch的水解。
2018年12月31日，施一公等人在《自然》发表论文，解析了人源γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构，揭示结合底物Notch后γ-分泌酶的构象变化。
施一公谈到，这些药物旨在降低γ-分泌酶对淀粉样蛋白的切割，从而减少淀粉样沉淀来治疗老人痴呆症，而理想的情况是，γ-分泌酶只减少对淀粉样蛋白的加工，而不影响处理其他物质。“为此，获得γ-分泌酶与底物Notch以及前体蛋白APP复合物的结构，对研究γ-分泌酶的底物识别酶切机理和设计以γ-分泌酶为靶标的特异性药物，具有极大科学意义和潜在应用价值。”（完）